La diminuzione del flusso del cuore sinistro negli agnelli fetali causa ipoplasia del cuore sinistro e pro
Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 770 (2023) Citare questo articolo
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Il basso flusso sanguigno attraverso il cuore sinistro del feto viene spesso ipotizzato come un'eziologia della sindrome del cuore sinistro ipoplastico (HLHS). Per indagare se una diminuzione del flusso cardiaco sinistro provoca un fallimento della crescita, generiamo un'ostruzione dell'afflusso ventricolare sinistro (LVIO) in agnelli fetali a metà gestazione impiantando bobine nel loro atrio sinistro utilizzando una tecnica percutanea guidata da ultrasuoni. Un LVIO significativo riepiloga importanti caratteristiche cliniche dell'HLHS: diminuzione del flusso della valvola aortica anterograda, perfusione retrograda compensatoria del cervello e dell'aorta ascendente (AAo) dal dotto arterioso, grave ipoplasia del cuore sinistro, un ventricolo sinistro che non forma l'apice e uno strato endocardico ispessito. Gli AAo ipoplastici hanno coppie di geni miRNA che annotano la proliferazione cellulare che sono espressi in modo inverso in modo differenziale dall'RNA-seq in massa. L'RNA-seq a nucleo singolo del miocardio ipoplastico del ventricolo sinistro mostra un aumento dei fibroblasti con una diminuzione reciproca delle proporzioni dei nuclei dei cardiomiociti. Fibroblasti, cardiomiociti e cellule endoteliali del miocardio ipoplastico hanno una maggiore espressione della componente della matrice extracellulare o dei geni della fibrosi con segnalazione disregolata del fattore di crescita dei fibroblasti. Pertanto, una riduzione grave e sostenuta (circa 1/3 della gestazione) del flusso del cuore sinistro del feto è sufficiente a causare un'ipoplasia del cuore sinistro. Ciò è accompagnato da cambiamenti nella composizione cellulare e nell'espressione genica coerenti con un ambiente pro-fibrotico e un'induzione aberrante di programmi mesenchimali.
L'ipoplasia del ventricolo sinistro (LV) è una componente di molte forme di cardiopatia congenita. Nella sua forma più grave, la sindrome del cuore sinistro ipoplastico (HLHS), tutte le strutture del cuore sinistro sono minuscole e non possono supportare la circolazione sistemica. Nonostante la chirurgia ricostruttiva, gli esiti clinici per l'HLHS non sono ottimali: sopravvivenza del 64% o 74% a 1 anno1 e del 59% o 64% a 6 anni2, a seconda del tipo di intervento chirurgico. Solo circa il 50% dei pazienti affetti da HLHS raggiunge i 18 anni di età e nella prima età adulta deve affrontare molteplici sfide, inclusa l'insufficienza cardiaca3.
L'eziologia dell'ipoplasia del ventricolo sinistro rimane incerta ed è probabile che sia eterogenea. In alcuni feti, l'ipoplasia del ventricolo sinistro può diventare evidente dopo il completamento della cardiogenesi, caratterizzata dalla chiusura del setto ventricolare alla 9,1 settimana di gestazione umana (stadio Carnegie 22). Nel contesto specifico della HLHS, l'insorgenza post-cardiogenesi di un deficit di crescita del ventricolo sinistro è supportata dall'osservazione che si riscontra un setto ventricolare intatto nel modello anatomico più comune della HLHS (stenosi o atresia delle valvole aortica e/o mitrale)4, 5,6, e che la progressione della stenosi aortica fetale grave a HLHS è stata ripetutamente documentata nel secondo o terzo trimestre di gravidanza7. La conseguenza emodinamica della chiusura del setto ventricolare è che il riempimento del ventricolo sinistro fetale diventa più precario: dipende interamente dal flusso attraverso la valvola atrioventricolare sinistra e non può più essere compensato dal flusso attraverso il setto ventricolare.
Si è ipotizzato che le forze emodinamiche svolgano un ruolo nell'eziologia della HLHS e modelli animali hanno dimostrato che il flusso sanguigno influenza lo sviluppo e la crescita delle strutture cardiovascolari. Una diminuzione del 70% del flusso dell'arteria carotide di coniglio nell'arco di 2 settimane ha comportato una diminuzione del diametro endotelio-dipendente che era resistente alla vasodilatazione8. Negli embrioni di pesce zebra, l'ostruzione dell'afflusso o del deflusso ventricolare ha avuto effetti profondi sulla morfogenesi del cuore, inclusa la formazione della valvola e la differenziazione delle camere; un fallimento della crescita distale è stato attribuito a forze di taglio inferiori sulle cellule endocardiche9. Negli embrioni precoci di pulcino, la legatura unilaterale della vena vitellina ha provocato malformazioni strutturali delle arterie dell'arco faringeo e del cuore10,11,12. Il difetto cardiaco risultante, più comunemente un'anomalia del setto ventricolare o delle valvole semilunari, dipendeva dall'entità della riduzione del flusso13. Negli embrioni di pollo più vecchi dopo la cardiogenesi, l'ostruzione dell'afflusso del cuore sinistro ha comportato una diminuzione della crescita del cuore14.